目的:筛选溃疡性结肠炎（UC）和铁死亡相关的核心Hub基因热休克蛋白家族A成员5（HSPA5），并在葡聚糖硫酸钠（DSS）小鼠结肠炎模型及细胞实验中研究其调控铁死亡在UC中的作用和机制。方法:通过基因表达综合数据库（GEO）中的GSE87466数据集分析UC差异表达基因，并结合铁死亡数据库FerrDB V2筛选相关铁死亡基因，构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（PPI），确定HSPA5为核心Hub基因。在DSS诱导的C57BL/6小鼠急性结肠炎模型中，应用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1干预铁死亡过程，检测结肠组织中丙二醛（MDA）和铁含量，以评估脂质过氧化及铁死亡水平；并通过免疫组化和Western印迹检测铁死亡相关蛋白前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、铁蛋白轻链（FTL）、激活转录因子4（ATF4）、HSPA5及紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达。在Caco-2细胞中建立脂多糖（LPS）刺激的炎症模型，利用慢病毒技术敲低HSPA5，检测MDA水平、GPX4酶活性及相关蛋白表达，探讨HSPA5对铁死亡的调控作用。计量资料经正态性检验后，采用 t检验或单因素方差分析，有序分类变量采用Mann-Whitney U检验。使用SPSS 29.1进行统计分析， P<0.05为差异有统计学意义。 结果:PPI分析结合前期研究，选择HSPA5为研究对象。DSS导致小鼠结肠损伤及MDA（ t=5.72， P<0.001）、铁含量（ t=6.32， P<0.001）增加。Western印迹和IHC结果显示，DSS增加PTGS2及ATF4-HSPA5通路的表达，降低GPX4、FTL、紧密连接蛋白1（ZO-1）及Occludin的表达，铁死亡抑制剂Fer-1能减少这些变化（MDA： t=2.92， P<0.05；铁： t=5.84， P<0.001）。LPS处理增加Caco-2细胞中PTGS2、ATF4和HSPA5表达及MDA（ t=9.63， P<0.001）含量，降低FTL、GPX4、ZO-1和Occludin的表达及GPX4（ t=-11.20， P<0.001）活性。敲低HSPA5导致PTGS2和FTL表达增加，进一步导致MDA（ t=4.15， P<0.01）水平升高，降低ATF4、GPX4、ZO-1和Occludin的表达及GPX4活性（ t=-9.81， P<0.001）。 结论:HSPA5可能通过增加GPX4的表达和活性，减少肠道内的铁死亡，从而增强细胞间紧密连接，减轻UC引起的肠道损伤。