血浆同型半胱氨酸（Hcy）升高称为高同型半胱氨酸血症（HHcy）。长期以来，HHcy被认为是心血管疾病的独立危险因子。近来研究表明，HHcy与肝纤维化、胰岛素抵抗、神经退行性疾病的发生和发展有关系，但参与其中的分子机制尚不是很清楚。通过主持3项国家自然科学基金项目及2项省级基金项目的研究课题组阐明了Hcy诱导肝纤维化、胰岛素抵抗、神经退行性疾病的分子机制，具体如下：在肝脏中，Hcy诱导cAMP升高，从而激活了PKA/CREB信号途径，使PGC-1表达升高，Akt活性降低，导致GSK3去磷酸化激活，从而诱导糖原合成酶磷酸化失活，导致肝糖原的合成减少。同时，Hcy可诱导糖异生的关键酶PEPCK表达升高，最终导致HHcy小鼠葡萄糖含量异常升高，诱导胰岛素抵抗。HHcy的小鼠肝脏在损害后再生受到抑制，这与p53/p21表达上调和周期蛋白cyclin D1以及Akt磷酸化下调有关。Hcy通过"自我放大"机制促进肝星状细胞的增殖。Hcy产生少量活性氧自由基(ROS)。这种初始ROS激活激酶ERK，诱导NADPH氧化酶的亚基p22phox表达升高；通过激活p38 MAPK激酶，诱导NADPH氧化酶的亚基p47phox磷酸化。这些作用最终导致NADPH氧化酶激活，大量增加ROS产生，ROS作为信号，导致肝星状细胞增殖。HHcy的小鼠大脑中，小胶质细胞显著地被激活。体外研究表明，Hcy激活p38 MAPK激酶，导致NADPH氧化酶激活。该酶激活产生ROS作为信号，导致小胶质细胞激活。Hcy也可以通过p38 MAPK/NADPH氧化酶/ROS通路促进血管平滑肌细胞增殖。HHcy可以诱导内质网应激。课题组发现内质网应激可通过诱导TRB3表达升高，导致Akt激酶磷酸化水平下降，转录因子FOXO3a被激活,促凋亡基因Puma表达升高，从而使神经元细胞凋亡。该研究从分子角度揭示了HHcy诱导上述疾病的病理生理机制,同期在国内外未见类似报道，具有先进性。研究结果为进一步寻找防治同型半胱氨酸相关疾病提供理论依据。成果已在该领域知名SCI刊物如J Biol Chem、Am J Pathol、Endocrinology、J Mol Med、Neuobiol Aging等发表论文15篇，累计总影响因子60.7（单篇最高影响因子7.407），他引393次，其中SCI他引325次。其中8篇代表性论文累计总影响因子38.3，他引194次，其中SCI他引151次,包括被PNAS, J Clin Invest, Acta Neuropatho，Circ Res，Alzheimers Dement, Autophagy，Cell Death Differ等国际生物医学著名期刊引用。